En el árido y peligroso Oeste de 1882, en el pequeño pueblo de Old Stump, Arizona, vive Albert Stark, un timorato ganadero de ovejas interpretado por Seth MacFarlane. Tras evitar un duelo que podría haberle costado la vida, su novia Louise (Amanda Seyfried) decide abandonarlo, desilusionada por su cobardía. Desesperado y creyendo que el Oeste no tiene nada más que ofrecerle, Albert planea mudarse a San Francisco en busca de una vida mejor.
Paralelamente, el temido forajido Clinch Leatherwood (Liam Neeson) sigue dejando un rastro de terror en la región. Después de asesinar a un buscador de oro por una simple pepita, envía a su esposa Anna (Charlize Theron) y a uno de sus secuaces, Lewis (Evan Jones), a Old Stump para mantenerla segura mientras él continúa con sus fechorías. Sin embargo, las cosas toman un giro inesperado cuando Lewis es arrestado tras provocar una pelea en un bar, y Albert salva a Anna de ser aplastada en el altercado, iniciando una inesperada amistad.
Anna y Albert asisten juntos a la feria del condado, donde el nuevo novio de Louise, Foy (Neil Patrick Harris), un pretencioso propietario de una barbería, humilla a Albert en un concurso de tiro. Frustrado y humillado, Albert acepta el desafío de Foy a un duelo. Consciente de sus limitadas habilidades con el revólver, Anna decide enseñarle a Albert cómo disparar. Durante la preparación, se desarrolla una cercana relación entre ellos, que culmina con un beso la noche antes del duelo.
El día señalado, Foy sufre las consecuencias de un laxante que Anna había puesto en su bebida la noche anterior, lo que provoca que llegue tarde y en condiciones vergonzosas al duelo. Albert, ya desencantado de Louise y dándose cuenta de que no vale la pena luchar por ella, decide abandonar el duelo. Sin embargo, la situación se tensa cuando Clinch aparece en el pueblo, furioso al descubrir que alguien ha besado a su esposa. Después de matar a un vaquero al azar (Ryan Reynolds) para demostrar que habla en serio, exige que el amante de Anna se presente para un duelo a muerte al mediodía.
Con un equilibrio perfecto entre comedia y acción, "Mil maneras de morder el polvo" explora temas de valentía, amor y redención en un contexto del salvaje Oeste, todo sazonado con el característico humor irreverente de Seth MacFarlane.
